3D打印技術(shù)在骨腫瘤精準(zhǔn)化治療中的研究進(jìn)展

魔猴君  行業(yè)資訊   907天前

在過去的幾十年間，由于新輔助化療、影像學(xué)檢查、外科手術(shù)的進(jìn)步，保肢手術(shù)已成為治療惡性 骨腫瘤 的最佳選擇。傳統(tǒng)的腫瘤手術(shù)可能會由于腫瘤切除不全或假體匹配不準(zhǔn)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、假體松動(dòng)、感染等風(fēng)險(xiǎn)。隨著3D打印技術(shù)在骨科手術(shù)中的應(yīng)用，徹底改變了骨腫瘤手術(shù)的傳統(tǒng)概念，其準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、安全性的特點(diǎn)使腫瘤精確切除和個(gè)性化重建成為可能。

3D打印技術(shù)又稱增材制造，是快速成型技術(shù)的一種，是根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)的形狀，通過連續(xù)逐層堆疊來實(shí)現(xiàn)制造。各行各業(yè)出現(xiàn)了越來越多的3D打印產(chǎn)品，3D打印技術(shù)也已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多個(gè)臨床學(xué)科中并在實(shí)踐中取得了巨大的成功。骨科常用的增材制造技術(shù)包括立體光固化、選擇性激光燒結(jié)和熔融沉積成型等。由于骨腫瘤發(fā)病部位多累及重要關(guān)節(jié)，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，手術(shù)過程中需要精確切除腫瘤，避免損傷關(guān)鍵的神經(jīng)、血管，并且腫瘤切除后不規(guī)則的缺損形狀為其重建帶來了巨大挑戰(zhàn)。目前，3D打印技術(shù)已經(jīng)貫穿骨腫瘤外科治療的始終，同時(shí)聯(lián)合多種數(shù)字骨科技術(shù)的輔助，為患者提供了精準(zhǔn)化治療方案，本文就3D打印技術(shù)在骨腫瘤手術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

△圖源：武漢協(xié)和醫(yī)院

數(shù)字骨科技術(shù)概述

數(shù)字骨科是一門新興的交叉學(xué)科，通過將計(jì)算機(jī)數(shù)字技術(shù)與骨科診療整合起來，從而實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)的外科治療，為外科醫(yī)生和患者提供了更好的選擇。目前，在骨腫瘤外科治療中，常用的數(shù)字骨科技術(shù)包括3D打印、圖像融合、計(jì)算機(jī)導(dǎo)航和有限元分析等方法，解決了傳統(tǒng)骨腫瘤手術(shù)存在的諸多難題。值得矚目的是，3D打印技術(shù)在骨腫瘤的臨床治療中已經(jīng)取得了令人滿意的療效，但仍然存在一些問題需要改進(jìn)。因此，近年來許多學(xué)者提出以3D打印技術(shù)為核心，其他數(shù)字骨科技術(shù)聯(lián)合輔助應(yīng)用的精準(zhǔn)化外科治療策略，可以更科學(xué)地評估患者的病情，制定最佳的手術(shù)策略，從而實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的腫瘤切除與缺損重建，為患者帶來了福音（見圖1）。

3D打印技術(shù)在骨腫瘤術(shù)前規(guī)劃中的應(yīng)用

在骨腫瘤手術(shù)中，應(yīng)用3D打印解剖模型是輔助腫瘤切除最簡單的方法。3D打印模型通過術(shù)前獲取患者的CT及MRI數(shù)據(jù)來識別目標(biāo)區(qū)域的解剖結(jié)構(gòu)，隨后采用專業(yè)軟件對其分割處理轉(zhuǎn)換為數(shù)字3D模型，根據(jù)臨床需求選擇合適的材料來完成模型的制備。相比于2D影像圖像，3D打印模型能夠更加立體、直觀地反映出骨腫瘤的邊界及周圍解剖結(jié)構(gòu)，使外科醫(yī)生能夠感觸到腫瘤的真實(shí)大小，做出更準(zhǔn)確的診斷和手術(shù)計(jì)劃，在術(shù)中更好地保護(hù)重要血管和神經(jīng)，避免術(shù)后并發(fā)癥的出現(xiàn)。孔金海等報(bào)道了3D打印模型在脊索瘤切除中的臨床應(yīng)用，術(shù)前通過薄層CT數(shù)據(jù)制作的3D打印模型成功展現(xiàn)了病變部位及解剖，使術(shù)者直觀認(rèn)識了腫瘤邊界與正常組織的關(guān)系，成功指導(dǎo)了術(shù)者術(shù)前手術(shù)方案的制定。

雖然用CT數(shù)據(jù)能成功重建3D模型來識別病變部位，但CT數(shù)據(jù)無法準(zhǔn)確分辨軟組織結(jié)構(gòu)，與術(shù)中實(shí)際腫瘤仍存在一定誤差，因此有學(xué)者提出將CT數(shù)據(jù)與MRI融合起來進(jìn)行建模，發(fā)揮各自優(yōu)勢，清晰地呈現(xiàn)軟組織和骨骼等硬組織，使特殊部位的腫瘤切除更加真實(shí)，提高手術(shù)效率和安全性。張亞等采用3DMRI序列與CT建模配準(zhǔn)結(jié)合的方式，利用核磁對軟組織天然成像的優(yōu)勢完整重現(xiàn)了骶骨腫瘤的解剖結(jié)構(gòu)。骶骨毗鄰盆腔臟器，神經(jīng)、血管伴行復(fù)雜，在3D打印模型中通過不同顏色區(qū)分不同結(jié)構(gòu)，使術(shù)者對腫瘤與神經(jīng)、血管的空間關(guān)系有更為深刻的認(rèn)識，有效輔助醫(yī)生進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃和模擬，在保證手術(shù)療效的基礎(chǔ)上提升了切除、重建的精準(zhǔn)性，縮短了手術(shù)時(shí)間，減少了并發(fā)癥的出現(xiàn)。Cherkasskiy等利用熔融沉積制造技術(shù)（FDM）結(jié)合ABS樹脂纖維制備了3D打印股骨近端模型，通過設(shè)置蜂窩填充模式的打印參數(shù)，來模擬真實(shí)骨骼截骨時(shí)的阻力，用于股骨近端截骨術(shù)的規(guī)劃和臨床應(yīng)用并取得了良好的手術(shù)效果，這種模型實(shí)現(xiàn)了從形似到神似的轉(zhuǎn)變，對于外科醫(yī)生解決復(fù)雜手術(shù)的術(shù)前模擬問題提供了新思路。此外，我中心將3D打印腫瘤模型用于醫(yī)學(xué)生的臨床教學(xué)中，使醫(yī)學(xué)生更加直觀、深入地了解骨腫瘤手術(shù)相關(guān)的步驟及相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)，在臨床教學(xué)中有著廣泛的應(yīng)用前景。隨著3D打印技術(shù)和圖像融合技術(shù)的進(jìn)步，3D打印模型突破傳統(tǒng)技術(shù)的限制，為術(shù)前規(guī)劃提供了巨大潛力，筆者認(rèn)為能夠模擬出骨骼組織質(zhì)感的材料和打印技術(shù)將是下一步的研究方向。

3D打印技術(shù)輔助骨腫瘤術(shù)中精準(zhǔn)化治療

3D打印導(dǎo)板在腫瘤精準(zhǔn)切除中的應(yīng)用      骨腫瘤手術(shù)成功的關(guān)鍵是在精確切除腫瘤的同時(shí)盡可能地保留正常骨組織及重要肌腱和韌帶等，確?；颊咝g(shù)后功能的恢復(fù)。3D打印個(gè)性化導(dǎo)板的應(yīng)用使術(shù)者能更加準(zhǔn)確地執(zhí)行術(shù)前規(guī)劃，實(shí)現(xiàn)術(shù)中精確截骨，改變了傳統(tǒng)手術(shù)的模式。術(shù)前利用患者的影像數(shù)據(jù)對病變區(qū)域進(jìn)行三維重建后，通過計(jì)算機(jī)模擬腫瘤的切除與重建，從而確定腫瘤切除的范圍及邊界，在此基礎(chǔ)上根據(jù)患者解剖結(jié)構(gòu)的不同及手術(shù)的需要對導(dǎo)板進(jìn)行設(shè)計(jì)。在腫瘤的切除中，可以根據(jù)腫瘤部位骨骼的特點(diǎn)設(shè)計(jì)與其貼附的截骨導(dǎo)板，在需要截骨的區(qū)域設(shè)計(jì)成凹槽樣結(jié)構(gòu)，在實(shí)現(xiàn)術(shù)中精確定位的基礎(chǔ)上進(jìn)行截骨。

我中心在以往的研究中評估了不同打印技術(shù)和材料制備的導(dǎo)板在術(shù)中應(yīng)用的優(yōu)缺點(diǎn)，并與對照組進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)3D打印導(dǎo)板的應(yīng)用明顯縮短了手術(shù)時(shí)間，減少了術(shù)中透視次數(shù)，術(shù)后影像學(xué)評估腫瘤均完整切除并取得了良好的重建療效。Wang等研究了3D打印導(dǎo)板在膝關(guān)節(jié)周圍惡性骨腫瘤切除重建中的臨床價(jià)值，結(jié)果表明導(dǎo)板的應(yīng)用明顯減少了術(shù)中出血量及截骨長度，降低了并發(fā)癥出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)了長節(jié)段骨缺損的精確切除，并且提高了膝關(guān)節(jié)重建的穩(wěn)定性，有效改善了術(shù)后膝關(guān)節(jié)的功能恢復(fù)。Park等回顧性分析了12例用3D打印導(dǎo)板行保肢手術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)所有患者的切緣病理 活檢 均為陰性，最大誤差不超過3mm，使用3D打印導(dǎo)板成功實(shí)現(xiàn)了腫瘤的精確切除。3D打印導(dǎo)板輔助腫瘤切除取得了不錯(cuò)的臨床療效，但是隨著截骨平面復(fù)雜性的增加，導(dǎo)致術(shù)中導(dǎo)板定位準(zhǔn)確性下降，截骨誤差增大為重建帶來一定挑戰(zhàn)。因此，Wong等提出將計(jì)算機(jī)輔助導(dǎo)航技術(shù)與3D打印導(dǎo)板結(jié)合為保留關(guān)節(jié)的骨腫瘤手術(shù)提供了新的思路，術(shù)中計(jì)算機(jī)導(dǎo)航可為醫(yī)生提供實(shí)時(shí)的圖像反饋并驗(yàn)證導(dǎo)板的位置，準(zhǔn)確引導(dǎo)腫瘤切除，實(shí)現(xiàn)了關(guān)節(jié) 骨肉瘤的精準(zhǔn)切除，并取得了優(yōu)異的術(shù)后功能恢復(fù)。我中心將導(dǎo)航技術(shù)聯(lián)合3D打印導(dǎo)板用于骨盆腫瘤切除術(shù)后髖臼的重建定位，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用既避免了單純使用導(dǎo)航技術(shù)的復(fù)雜程序，又避免了單獨(dú)使用導(dǎo)板造成的誤差，術(shù)后評估顯示髖臼位置良好，重建結(jié)果更接近生理性重建，患者功能恢復(fù)滿意。3D打印導(dǎo)板可以明顯提高手術(shù)效率，減少并發(fā)癥的發(fā)生率，聯(lián)合計(jì)算機(jī)輔助導(dǎo)航技術(shù)，可以進(jìn)一步提高腫瘤切除的精準(zhǔn)性，實(shí)現(xiàn)良好的術(shù)后重建效果。

3D打印假體及內(nèi)植物在個(gè)性化重建中的應(yīng)用     對于骨腫瘤患者，尤其是惡性骨腫瘤患者，腫瘤切除后骨缺損的重建一直是外科醫(yī)生的挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)重建方式都存在著各自的限制。3D打印技術(shù)給我們提供了一種新的選擇，3D打印技術(shù)利用逆向工程學(xué)原理基于健側(cè)的正常解剖結(jié)構(gòu)指導(dǎo)打印患側(cè)的骨缺損，同時(shí)在材料的強(qiáng)度、表面形態(tài)、重量等方面進(jìn)行整體設(shè)計(jì)，從而設(shè)計(jì)并打印出與骨缺損形態(tài)相匹配并具有相應(yīng)的力學(xué)強(qiáng)度的假體，重建腫瘤切除后的骨缺損。在設(shè)計(jì)最終確定之前，我們可以通過有限元分析輔助建模來測試假體結(jié)構(gòu)是否能夠承受生理負(fù)荷并進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，最大限度地減少對覆蓋軟組織的刺激、應(yīng)力集中和應(yīng)力屏蔽，同時(shí)減輕假體的重量，有助于周圍軟組織的長入，從而還原正常的解剖生理結(jié)構(gòu)。為了達(dá)到即時(shí)和長期穩(wěn)定的目標(biāo)，金屬3D打印可以生產(chǎn)具有復(fù)雜形狀和內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)的植入物，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)可控制在微米級別，多孔結(jié)構(gòu)可以促進(jìn)假體與剩余骨接觸面的骨整合，促進(jìn)早期骨長入，使假體擁有良好的機(jī)械生物學(xué)性能。

Zhao等報(bào)道了3D打印個(gè)性化假體在惡性腫瘤切除后的大段骨缺損中的重建應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)所有患者的假體－骨界面均發(fā)生了骨整合，假體的多孔結(jié)構(gòu)為患者提供早期的生物穩(wěn)定性，患者均取得滿意的肢體功能。同時(shí)，我中心研發(fā)了3D打印假體復(fù)合帶血管腓骨及生物陶瓷技術(shù)，生物活性植入物的引入使假體內(nèi)部具有充足的血運(yùn)，可以更好地實(shí)現(xiàn)患者早期的骨整合，減少了并發(fā)癥的出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了下肢長節(jié)段負(fù)重骨缺損的生物重建。此外，為解決骨腫瘤切除后不規(guī)則骨缺損重建困難的問題，我中心將3D打印個(gè)性化假體首次應(yīng)用到鎖骨、肩胛骨和髂骨的重建中，滿足了患者骨缺損形態(tài)和尺寸的精確匹配，為特殊部位的保肢手術(shù)提供了一種新的選擇。Xu等探討了3D打印個(gè)性化假體用于骨盆腫瘤切除術(shù)后重建的早期臨床療效，與傳統(tǒng)重建方式相比，3D打印組實(shí)現(xiàn)了更精準(zhǔn)的腫瘤切除和假體匹配，減少了手術(shù)創(chuàng)傷，縮短了手術(shù)時(shí)間，促進(jìn)了患者的術(shù)后功能恢復(fù)。

盡管3D打印假體在臨床實(shí)踐中取得了令人滿意的效果，但臨床上常用的3D打印植入物主要以鈦及其合金為主，鈦金屬假體存在重量重、邊緣軟組織切割及骨誘導(dǎo)能力較差等問題，影響了其在臨床的進(jìn)一步使用，因此，研發(fā)更為合適的3D打印材料尤為重要。我中心嘗試了3D打印PEEK肩關(guān)節(jié)假體的臨床的應(yīng)用，PEEK材料具有制備周期短、量輕和良好的軟組織生物相容性等特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了良好的術(shù)后功能和外形恢復(fù)，但是PEEK材料的力學(xué)強(qiáng)度低于傳統(tǒng)鈦合金材料，不適用于負(fù)重骨區(qū)域的重建，隨著材料和制備工藝的提高，相信這一問題或?qū)⒌玫浇鉀Q。我中心首次研發(fā)了3D打印個(gè)體化鉭金屬假體，并將其用于脊柱惡性腫瘤整塊切除后的缺損重建，患者術(shù)后功能恢復(fù)滿意，多孔鉭彈性模量與骨組織相似，且具有更好的骨長入、抗感染和生物相容性，有望解決骨科修復(fù)重建材料問題?？傊?，筆者認(rèn)為個(gè)性化假體的應(yīng)用能實(shí)現(xiàn)患者骨缺損的精準(zhǔn)重建，促進(jìn)了早期假體－骨界面的整合，更有利于患者的功能恢復(fù)。

3D生物打印骨組織工程支架在骨腫瘤外科治療中的應(yīng)用

惡性骨腫瘤術(shù)后面臨著腫瘤局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前3D打印技術(shù)在骨腫瘤手術(shù)中可以實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的治療，但通過單純的手術(shù)干預(yù)仍然很難完全清除殘留的腫瘤細(xì)胞，往往需要術(shù)后的放化療治療。然而，術(shù)后化療和放療會導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用，并且放化療會引起患者免疫力低下、感染、血供不足，影響骨缺損的愈合。因此，開發(fā)具有清除殘余癌細(xì)胞和骨缺損修復(fù)能力的雙功能的新型生物材料具有重要意義。3D打印組織工程支架以精確的逐層制造來組裝支架、生長因子和細(xì)胞，可以根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)來滿足不同形狀和大小的骨缺損，同時(shí)其相互連接的大孔為細(xì)胞活動(dòng)、營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸和藥物遞送提供了足夠的空間，成為了研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。

Long等設(shè)計(jì)了一種新型多功能PLGA/Mg復(fù)合支架用于骨肉瘤的術(shù)后治療，金屬鎂粒子在近紅外光的作用下通過光熱效應(yīng)和腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)成功清除了殘余癌細(xì)胞，結(jié)合Mg和仿生多孔結(jié)構(gòu)在成骨方面的獨(dú)特優(yōu)勢實(shí)現(xiàn)了出色的骨缺損修復(fù)效果。 Liu等報(bào)道了摻雜了元素的生物玻璃治療骨腫瘤的研究，Cu、Fe、Mn、Co等生物活性元素具有優(yōu)異的光熱效應(yīng)和成骨分化能力，與傳統(tǒng)的納米光熱劑相比，生物活性元素誘導(dǎo)的功能支架具有更好的生物安全性和相容性，在體內(nèi)顯著抑制了腫瘤生長。 Dang等研發(fā)了一種多功能藥物緩釋支架，通過浸泡的方式將阿霉素、紫杉醇和 頭孢唑林 作為模型藥物成功負(fù)載到了3D打印MPCL多孔支架中，這種新型支架可以在手術(shù)中簡單地裝載特定劑量的藥物，用于防止腫瘤復(fù)發(fā)或者局部感染。

此外，我中心設(shè)計(jì)了一種新型多功能鎂涂層鈦合金支架，不僅具有成骨和促血管生成的作用，還可以通過Mg離子的釋放抑制骨肉瘤細(xì)胞的生長，有助于進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)鎂涂層鈦合金假體的臨床轉(zhuǎn)化。目前，已有大量的研究報(bào)道了用于骨缺損修復(fù)的組織工程支架，但是針對骨腫瘤治療的3D打印技術(shù)的研發(fā)和應(yīng)用研究仍處于起步階段，仍然需要不斷的探索、尋找最合適的方法來解決真正的骨腫瘤治療。

小結(jié)與展望

3D打印技術(shù)的出現(xiàn)改變了傳統(tǒng)外科手術(shù)的方式，貫穿了骨腫瘤手術(shù)的始終，聯(lián)合圖像融合技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助導(dǎo)航和有限元分析等多種數(shù)字骨科技術(shù)的應(yīng)用，成功實(shí)現(xiàn)了患者的精準(zhǔn)化治療。然而，3D打印技術(shù)在臨床的應(yīng)用只是近些年的事情，與傳統(tǒng)技術(shù)相比尚缺乏足夠的臨床樣本量來說明問題，同時(shí)面臨打印成本高、制造周期長、精度不足和組織模擬性差等問題。目前，臨床上應(yīng)用的3D打印植入物的研究方向主要集中在如何實(shí)現(xiàn)更好的骨整合，而研發(fā)擁有抗腫瘤、抗感染、血管化等多功能性3D打印假體仍然有著巨大的前景。由于3D生物打印仍處于試驗(yàn)階段，筆者認(rèn)為在未來幾年里鈦及其合金的3D打印植入物仍然會占據(jù)臨床市場。相信隨著打印工藝和數(shù)字骨科技術(shù)的不斷進(jìn)步，3D打印技術(shù)在臨床工作中必將有更加廣泛的應(yīng)用前景。

來源：生物骨科材料與臨床研究2022年06月第19卷第3期